张东锋医生的科普号

参考网站：http://www.gdzhbx.com/打开连接：http://www.gandou.org/肝豆状核变性（又称为 Wilson’s 病）是一种常染色体隐形遗传的铜代谢障碍性疾病，1912 年由 Wilson 医生首次报道而得名 ；其发病机理为体内大量堆积的铜沉积在基底节、角膜、肝脏及肾脏等组织引起相应的症状。 根据受累器官的不同分为神经型、肝型、 肾型及混合型等 ，然而其临床表现及出现顺序在不同人群中存在差异。在我国汉族患者中早期以肝型起病的多见，晚发型多以神经系统损害为主。肝豆状核变性脑损伤的机制目前尚不完全清楚，通常认为主要与神经元细胞的氧化应激和钙超载有关。肝豆状核变性病人体内缺少用以维持中枢神经系统正常生理活动的含铜氧化酶，这些酶一方面可促进髓鞘的形成和保持，参与神经功能物质的合成；另一方面，它能催化超氧离子分解，从而保护神经细胞免受氧化毒害。酶的缺乏造成细胞持续的氧化应激和线粒体损伤，最终细胞凋亡机制被触发，导致神经元凋亡和退行性变。此外，钙离子浓度对细胞生长和有丝分裂有调节作用。当细胞外钙离子内流致钙离子超载，可诱发细胞凋亡机制启动，凋亡蛋白抑制因子表达减少核内核酸酶激活，损伤线粒体引发caspase-9、 caspase-3表达，最终导致神经细胞凋亡。Kalita 等通过标记谷胱甘肽、谷氨酸等物质研究氧化应激 反应与WD病人临床症状的关联程度，结果显示WD 病人的抗氧化物质减少，兴奋性谷氨酸增加，且有神经症状的WD病人较无症状者更为明显。肝豆状核变性存在不同程度的脑损伤。通常依肝豆状核变性临床表现的不同而将其分为三型，即肝型、脑型和其他型。在上述三种类型中脑型病人脑损伤最重，既往认为肝型病人不存在脑损伤，现今随着临床病例数据的大量积累和研究的不断深入，特别是新的脑损伤检测指标的发展，已证实肝型病人同样存在不同程度的脑损伤，其产生的可能原因主要有以下几方面：一是铜离子对正常脑组织细胞的直接损伤；二是铜离子在直接损伤基础上引发的化学损伤，如氧化应激、自由基等对脑细胞的破坏等；三是治疗所用的驱铜药物在发挥络合铜离子及其后进入血液的过程中对脑组织的副损伤，这种损伤造成了临床上有相当一部分病人在驱铜治疗后脑部症状未减轻反而加重。鉴于脑组织损的普遍性，故肝豆状核变性病人必须加强对脑的保护，适时启动脑保护治疗。神经保护治疗1．抗氧化、自由基清除剂 在肝豆状核变性脑代谢过程中，金属铜离子可作用于脑细胞产生大量自由基。这些物质与脑细胞膜上的不饱和脂肪酸结合形成脂质过氧化物，可使脑细胞氧化受损，诱导细胞凋亡。还原型谷胱甘肽是含有巯基的三肽，广泛存在于自然界中，其巯基可结合脑内的氧代谢产物，并进行清除，具有重要的抗氧化作用，避免氧化损伤脑细胞，从而保护大脑功能。同时还原型谷胱甘肽的巯基也可与金属络合，具有一定的驱铜效果，减轻铜离子引起脑组织羟自由基损伤。张波等观察56例肝豆状核变性病人服用谷胱甘肽的临床疗效，结果显示有效率为88％，提示口服谷胱甘肽能有效治疗肝豆状核变性。维生素C是含有1个共轭双键的己糖醛酸内酯，在转化成脱氢抗坏血酸的过程当中能够提供两个H+，从而具备还原性，发挥清除有害自由基及活性氧的作用，也是临床常用的抗氧化剂。2．细胞膜稳定剂 神经节苷脂是一种糖鞘脂，是大多数哺乳动物细胞膜的组成物质之一。当神经系统损伤时，神经节苷脂可以嵌入神经元细胞膜，稳定浆膜上的各种活性，纠正细胞内外钙离子失衡，保持损伤后神经细胞膜的结构稳定和正常代谢。冯凯等将兴奋性氨基酸毒性损伤的SH SY5Y细胞分成损伤组和GM-1治疗组，治疗组放入神经节苷脂溶液中培养，结果显示治疗组细胞的存活率高于损伤组，高浓度GM-1组优于低浓度组(P< 0．05)，表明神经节苷脂有保护细胞的作用。对肝豆状核变性所致的脑组织损伤可能有一定的保护作用。奥拉西坦可通过影响脑细胞的能量代谢，对神经细胞功能具有保护、激活或促进恢复的作用。夏翠萍等研究证实奥拉西坦能够减少细胞凋亡和促进神经再生，其机制是通过促进磷脂的生成，提高大脑中ATP／ADP的比值，增加大脑中蛋白质和核酸的合成。3．线粒体保护剂 肝豆状核变性病人脑组织也存在不同程度的线粒体损伤，使用线粒体保护剂对减轻脑组织损伤可能有一定辅助治疗作用。目前临床常用的线粒体损伤保护剂主要有辅酶Q、丁苯酞、艾地苯醌等。辅酶Q是三苯基磷离子与泛癸利酮结合而成的衍生物，其中泛癸利酮是人体内源性脂溶性抗氧化剂。辅酶Q可靶向聚集于线粒体中，清除有害的氧自由基，抑制氧化应激反应，减少线粒体膜蛋白被氧化损伤，进而维持线粒体功能，抑制细胞凋亡。彭亮等研究发现经辅酶Q10灌胃的大鼠，其体内丙二醛、脂褐质含量不同程度下降，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性不同程度升高，证实辅酶Q10具有抗氧化功能。丁苯酞为消旋-3-正丁基苯肽，可改善脑能量代谢，减少细胞凋亡。4．促神经修复剂 脑蛋白水解物可透过血脑屏障，调节和改善脑内能量代谢，具有促进神经纤维生长的类神经生长因子作用，因而可能对肝豆状核变性病人脑损伤有一定的改善效用。徐国存等噙3将120例脑型肝豆状核变性病人分成两组，研究脑蛋白水解物对其的临床疗效。对照组予以常规排铜治疗，治疗组加用脑蛋白水解物，4周后，治疗组病人在长时记忆、短时记忆、瞬时记忆 等方面的改善情况均具有优势，治疗组有效率达到 95．0％与对照组(70．0％)相比有统计学意义(P< 0．05)，证明脑蛋白水解物可改善脑型病人受损记忆，具有修复脑细胞功能的作用。奥拉西坦可通过影响脑细胞的能量代谢，对神经细胞功能具有保护、激活或促进恢复的作用。夏翠萍等研究证实奥拉西坦能够减少细胞凋亡和促进神经再生，其机制是通过促进磷脂的生成，提高大脑中ATP／ADP的比值，增加大脑中蛋白质和核酸的合成。脑损伤所引起的脑部症状是影响肝豆状核变性病人生活质量的主要因素之一，同时也影响预后。因此，应重视肝豆状核变性病人的脑保护治疗。但目前临床治疗多侧重驱铜治疗，对肝豆状核变性脑保护治疗的系统应用及研究重视不够，缺乏科学规范的脑保护治疗方案。因此，如何加强铜所致脑损伤的机制和系统脑保护治疗的研究，是今后临床工作的重点所在。

参考网站：http://www.gdzhbx.com/打开连接：http://www.gandou.org/很多患者及其家属包括一些医生经常会问，肝豆状核变性是一种铜储积病，过量铜在体内蓄积，也就是俗话说“铜中毒”病，为什么患者的血清铜却反而减少呢？正常情况下，血中2%-5%的铜与白蛋白疏松结合，95-98%的铜与a2球蛋白牢固结合形成铜蓝蛋白。与白蛋白结合的铜易于和白蛋白分离而沉积在组织或尿中排出。游离铜与白蛋白结合的铜统称为非铜蓝蛋白依赖铜。铜蓝蛋白或与组织蛋白结合的铜没有毒性，只有非铜蓝蛋白依赖铜会造成组织损伤，产生铜毒性。我们检测的血清铜包括与铜蓝蛋白结合的铜与清蛋白、氨基酸结合的铜，正常值一般为11-25umol/L。因为血清中90%-95%的铜与铜蓝蛋白结合，而肝豆状核变性患者的铜蓝蛋白显著降低，所以虽然肝豆状核变性是一种铜过量性疾病，但其血清铜通常降低，并与铜蓝蛋白的降低成比例。打开链接：http://www.gandou.org/打开链接：http://gdzhbx.com/

参考网站：http://www.gdzhbx.com/打开连接：http://www.gandou.org/肝豆状核变性的致病基因ATP7B位于染色体13q14．3，其编码一种铜转运P型ATP酶。目前已发 现的ATP7B基因突变位点有480个，其中超过300个基因的突变已被发现与肝豆状核变性疾病有关。ATP7B基因突变导致ATP酶活性减弱或丧失，血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，导致铜在体内蓄积。 铜是细胞功能的重要元素，但游离铜具有毒性，会产生不可逆的细胞损伤。除了ATP7B基因突变，其他因素如遗传、脂质代谢，甚至环境因素都可能促使肝豆状核变性病发展。目前铜蓄积致组织损伤的潜在病理发病机制尚不明确。过去一直认为肝豆状核变性病细胞损伤的特点是由于过量的铜的直接毒性作用。然而，最近的证据表明组织内铜水平的增加可能会引起一系列有害的生化反应，特别是氧化应激反应，可破坏线粒体的结构和完整性，从而导致细胞损伤。特别是因铜刺激导致的脂质失调被证明能够显著促进线粒体损伤。有学者认为人体组织铜水平的升高可引起x连锁凋亡抑制蛋白减少，导致细胞凋亡加速。另有报道肝豆状核变性患者体内出现铜沉积的同时会出现铁的积累。由于血浆铜蓝蛋白氧化酶活动减弱，血浆铜蓝蛋白水平降低，亚铁转化为三价铁的稳态被打破，因此考虑肝豆状核变性患者出现肝损伤的部分原因可能为铁的积累。然而目前铜过剩导致组织损伤的确切机制仍不完全清楚。肝豆状核变性是目前少数有可能治愈的遗传性疾病之一，重要的是患者应在早期就得到及时有效的诊治，并且需要终生治疗(除非接受了肝移植手术)。前威尔逊氏病患者的治疗方法包括：药物治疗、对症治疗、肝移植、低铜饮食、康复及心理治疗等。肝移植是肝豆状核变性患者暴发性肝衰竭或肝硬化晚期的首选治疗手段。然而，对于严重病例，即使肝豆状核变性出现严重肝功能失代偿或肝衰竭，患者仍有可能通过药物治疗恢复至代偿状态。有些患者在低铜饮食的基础上，采用螯合剂和锌剂联合治疗后，肝功能各项指标逐渐改善，避免了肝移植。综上所述，由于肝豆状核变性临床表现多变，起病隐袭，有些患者诊断时已经有非常严重的肝硬化，甚至肝功能失代偿表现，但此时不应放弃药物治疗。恰当的药物治疗仍有可能阻止病情发展，避免肝移植且最终单用螯合剂或锌剂长期无病生存。

参考网站：http://www.gdzhbx.com/打开连接：http://www.gandou.org/很多患者家属发现自己的孩子肝功能异常或出现癫痫、精神症状、抽动等症状/体征或被确诊为肝豆状核变性，常常会问，还需要做哪些检查？是否需要驱铜治疗？能否单用锌剂治疗？服用驱铜药物期间需要做哪些检查？多久复查一次为什么患儿会出现转氨酶的持续升高？院外出现药物不良反应后应该怎么办？何种情况下接受肝移植治疗？肝移植治疗后是否需要长期服用驱铜药物？等等。针对以上热点问题，现将2018年ESPGHAN肝病委员会主要推荐意见推荐给大家。其根据GRADE系统评估证据质量，推荐强度包括强推荐（1）和弱推荐（2）。每项推荐的证据质量分级分为高级（A：进一步研究不可能改变该疗效评估结果的可信度）、中级（B：进一步研究可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果）和低级（C：疗效评估结果很不确定）。推荐意见 1： 1岁以上儿童如出现无症状性血清转氨酶升高、肝硬化伴肝脾肿大和腹水、急性肝衰竭，应考虑Wilson’s病。（证据质量 1A，推荐度86％）推荐意见 2：青少年出现不明原因的认知障碍、精神疾病或运动障碍，应排除Wilson’s病可能。（证据质量 1A，推荐度96％）推荐意见 3：儿童疑诊Wilson’s病时，诊断检查应包括肝生化检查（血清转氨酶、结合胆红素和总胆红素、碱性磷酸酶、凝血酶原时间／国际标准化比值）、血清铜蓝蛋白和24h尿铜。（证据质量 1A，推荐度96％）推荐意见 4：Ferenci评分系统可应用于儿童Wilson’s 病诊断。ATP7B基因突变分子分析可能有助于诊断。（证据质量 1A，推荐度91％）推荐意见 5：评估肝组织中铜含量对诊断不明的儿童可能有帮助。（证据质量 1C，推荐度100％）推荐意见 6：一旦患者确诊为Wilson’s病，应通过肝脏生化检查、铜代谢检测和分子靶向分析对其兄弟姐妹、子女和父母等一级亲属筛查Wilson’s病。（证据质量 1A，推荐度100％）推荐意见 7：考虑到锌盐的安全性，尤其是醋酸锌，其可用于以下 2种人群：（1）家族筛查发现的无症状儿童；（2）只要血清转氨酶水平保持正常，则可考虑其作为螯合剂驱铜后的维持治疗。（证据质量 2C，推荐度 96％）推荐意见 8：儿童确诊后肝病表现严重，如肝硬化或国际标准化比值异常，应优先用螯合剂治疗。（证据质量2B，推荐度96％）推荐意见 9：限制食用富含铜的食物，直至儿童接受螯合剂治疗后症状缓解和肝酶恢复正常。（证据质量 2C，推荐度82％）推荐意见 10：急性肝衰竭或肝硬化失代偿期患儿可转入儿童肝移植中心。（证据质量 1A，推荐度100％）推荐意见 11：肝硬化失代偿期患儿应接受螯合剂或锌盐联合螯合剂治疗，或可避免肝移植。King’sWilson 指数可用于评估预后和尽早决定肝移植的必要性。（证据质量 2B，推荐度96％）推荐意见推荐意见12：肝移植可纠正酶缺陷，故肝移植后不再需要螯合剂或锌治疗。（证据质量 1A，推荐度96％）推荐意见 13：启动治疗后的第 1个月内，所有患儿应密切随访观察；其后，每隔1~3个月随访1次直至症状缓解；症状缓解后可每隔3~6个月随访 1次。（证据质量 1C，推荐度100％）推荐意见 14：随访期间，需进行体格检查，监测血细胞计数、生化指标（肝功能、尿素、肌酐、尿蛋白）、血清铜和24h尿铜，以评估疗效和剂量、治疗依从性和不良事件。（证据质量 1C，推荐度96％）推荐意见 15：通过测量血清锌水平和（或）24h尿锌／铜排泄量来评估锌治疗的依从性。（证据质量 2B，推荐度91％）推荐意见 16：经治疗转氨酶水平仍升高或复发升高，则应考虑患者依从性是否差。（证据质量 2B，推荐度 96％）推荐意见 17：若发生青霉胺相关不良事件，应立即停药，并根据肝病严重程度，改用其它络合剂如：曲恩汀或锌剂等。（证据质量 2B，推荐度100％）

参考网站：http://www.gdzhbx.com/打开连接：http://www.gandou.org/病房加床一角

http://ly.so.com/s?q=%E8%82%9D%E8%B1%86%E7%8A%B6%E6%A0%B8%E5%8F%98%E6%80%A7&entity=video 参考网站：http://www.gdzhbx.com/ 打开连接：http://www.gandou.org/

参考网站：http://www.gdzhbx.com/打开连接：http://www.gandou.org/近期遇到一些肝硬化伴有角膜色素环（K-F环）阳性的患者在外院就诊时被“诊断”为肝豆状核变性，并给予“青霉胺”驱铜治疗。甚者，有些患者因白细胞、血小板低在国内知名医院行“脾切除术”后仍诊断不明。以防更多的患者被误诊误治，现为大家一起复习一下角膜色素环（K-F环）与肝豆状核变性的关系。角膜色素环（K-F环）为角膜周缘后弹力层的色素沉着。它是由于过多的铜沉积于整个角膜，在角膜后弹力层的硫-铜化复合物（可能为铜-金属硫蛋白复合物），所以在角膜周边缘出现可见的环。众所周知，K-F环是肝豆状核变性最重要的体征，见于95%肝豆状核变性患者（神经型患者几乎100%，肝型患者70%-80%）.但神经型患者可无K-F环，无症状的患者偶尔也可出现K-F环。约30%以急性肝病发病的儿童患者并没有K-F环。经过驱铜治疗若干年后或肝移植后，K-F环可消退，此阶段，肝豆状核变性患者也会没有K-F环。K-F环对肝豆状核变性具有重要的的诊断意义，但不是肝豆状核变性的特有病征。其他一些疾病也可出现假性K-F环，譬如原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、重型肝炎、重度溶血性黄疸患者、酒精性肝硬化、儿童进行性肝内胆汁淤积、多发性骨髓瘤、眼内铜异物、日本血吸虫和非洲稚虫感染、接受铜治疗的患者等。因此，对于无K-F环的患者并不能排除肝豆状核变性，对于有K-F环并肝损害的患者也不一定是肝豆状核变性。打开链接：http://gdzhbx.com/http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/zzzhangdongfeng_5749956025.html打开链接：http://www.zzrmyy.com/gandou/打开链接：http://www.gandou.org/

参考网站：http://www.gdzhbx.com/打开连接：http://www.gandou.org/肝豆状核变性患者由于ATP7B酶功能障碍，无法将铜离子转运给铜蓝蛋白前体以合成全铜蓝蛋白，因而肝豆状核变性患者血中铜蓝蛋白含量较低。但铜蓝蛋白正常的肝损害或脑损害的患者并不能完全排除肝豆状核变性。据报道，27%的肝豆状核变性患者的铜蓝蛋白在正常水平，35%的肝型肝豆状核变性患者铜蓝蛋白在正常范围。甚至某些肝豆状核变性患者血清铜蓝蛋白＞200mg/L，这可见于这些患者处于肝急性炎症期、妊娠、接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等情况。肝豆状核变性合并慢性活动性肝炎着铜蓝蛋白在正常范围者达15%。其原因可能是铜蓝蛋白是一种急性炎症反应蛋白，当同沉积在肝脏，导致肝脏炎症，铜蓝蛋白也会升高，从而抵消了其下降的趋势。另症状前的肝豆状核变性的患者也可能在正常范围。 有研究显示，P. Gly943Ser、P. Met769Val不影响铜蓝蛋白的形成，且中枢系统症状较轻，在酵母实验中主要表现为对铜的反应不能重新分布。剪接突变对血清铜蓝蛋白的影响较小，因此，也有可能认为肝豆状核变性患者铜蓝蛋白水平在正常范围者，其铜蓝蛋白可能存在功能异常。所以，对于铜蓝蛋白正常的肝损害或脑损害患者尤其是青少年患者并不能完全排除肝豆状核变性，需要进一步检查及综合分析。打开链接：http://gdzhbx.com/http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/zzzhangdongfeng_5749956025.html打开链接：http://www.zzrmyy.com/gandou/打开链接：http://www.gandou.org/

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